Autoimmune sykdommer

Bakgrunn

Denne teksten fokuserer på en oppdatert status for sentrale autoantistoffers spesifisiteter og deres kliniske og diagnostiske betydninger. Sentralt står diagnostikk av autoimmune system-sykdommer og revmatologiske lidelser. Det er viktig å merke seg at mange autoantistoffer som tillegges klinisk betydning også kan forekomme hos friske individer. De kan da påvises i små mengder og er som regel forbigående. Ofte kan slike funn være assosiert til inntak av visse medikamenter (se https://medlineplus.gov/ency/article/000446.htm hvor sentrale medikamenter er listet), og til virale og bakterielle infeksjoner.

Det karakteristiske ved autoimmune sykdommer er produksjon av autoantistoffer rettet mot spesifikke kroppsegne molekyler. Slike autoantistoffer har to viktige funksjoner: 1. De kan direkte forårsake sykdom (patogen effekt), og 2. De kan ha diagnostisk betydning ved at de forekommer ved en eller få beslektede sykdommer uten nødvendigvis å være patogene. Den diagnostiske betydning er altså ikke nødvendigvis koblet til en patogen effekt. Tidspunktet for når autoantistoffer er påvisbare i serum korrelerer ikke alltid til når kliniske symptomer opptrer.

Tidlig i en autoimmun sykdom kan derfor slike analyser ha lavere klinisk sensitivitet enn senere i forløpet, og fravær av autoantistoffer utelukker derfor ikke nødvendigvis at autoimmun sykdom er under utvikling. Tilstedeværelse av potensielt sykdomsfremkallende autoantistoffer hos friske trenger ikke nødvendigvis å føre til sykdomsutvikling senere i livet. Her vil klinikken være avgjørende.

Autoimmune sykdommer kan ha en arvelig komponent, og forekomsten av autoimmune sykdommer varierer med kjønn og etnisitet. Arvegangen er sjelden monogen, slik at autoimmune sykdommer ikke kan forklares av bare ett gen - selv om unntak finnes. Noen spesifikke autoimmune sykdommer som ankyloserende spondylitt (Mb Bekhterev), reaktiv artritt og psoriasisartritt er sterkt assosierte til vevstypen HLA B27. HLA B27 er dog hyppig i norsk befolkning (ca. 16 % uttrykker HLA B27) og hos etniske samer ses HLA B27 hos 24 %. HLA B27 er altså vanlig og de fleste som uttrykker HLA B27 vil aldri utvikle sykdom. Testing for HLA B27 er derfor kun indisert ved symptomer på sykdom assosiert til HLA B27.

Diagnostikk av autoimmune sykdommer er ofte kriteriebasert, slik at diagnosen stilles på en kombinasjon av forekomst av spesifikke autoantistoffer, tilstedeværelse av typiske kliniske og radiologiske funn, sykehistorie, miljøfaktorer og slektsanamnese. Her inngår også generelle laboratorieanalyser:

Utenom spesifikke sykdomssymptomer finnes det generelle komplikasjoner ved autoimmune sykdommer som opptrer etter langvarig aktiv sykdom. Ved slike langvarige inflammasjonstilstander ses høye konsentrasjoner av proteinet Serum Amyloid A (SAA). Dette kan føre til avleirings-sykdommen amyloidose. Ved langvarig aktiv inflammasjon ses også generelt en økt risiko for både aterosklerose og malignitet. Malignitetsrisikoen korrelerer til antall år med inflammatorisk sykdom og er mest uttalt for celletyper som er involvert i inflammasjonsprosessen - som lymfocytter - og typisk ses hos denne pasientgruppen storcellet B-celle Non-Hodgkin lymfom.

Autoimmun tyreoiditt

Autoimmun tyreoiditt er en samlebetegnelse på en gruppe sykdommer hvor autoantistoffer er rettet mot tyreoidea peroksidase (TPO) og mot tyreoidea stimulerende hormon reseptor (TRAS, synonymt med TSI). Autoantistoffer mot TPO induserer hypotyreose og utvikling av struma; anti-TSI er assosiert til hypertyreose og kan også sent i forløpet føre til struma. Disse antistoffene har derfor både patogen og diagnostisk betydning.

Symptomene er avhengig av status for tyreoidea funksjonen; hypertyreose eller hypotyreose. Hypertyreose er karakterisert av svettetendens, høy puls, engstelse, tremor, fatigue, vekttap, søvnproblemer, uforklarlig vekttap og utstående øyne. Hypotyreose er karakterisert av vektøkning, tørr hud, hårtap, treg avføring og kuldeintoleranse. Symptomene er stabile eller progredierende uten behandling.

TRAS har funksjon som tyreoideastimulerende hormon og gir hypertyreose og senere i forløpet hypotyreose.

Antistoffer mot tyreoglobulin (anti-TG antistoff) og mot tyreoideas peroksidase (anti-TPO) er assosiert til og forårsaker Hashimotots tyreoiditt (hypothyreose.) Antistoffer rettet mot reseptor for tyreotropin (TRAS, synonymt med TSI), er hovedårsaken til autoimmunt betinget økt stoffskifte (hypertyreose), også kalt Graves' sykdom.

Tyreoidea autoimmunitet har en genetisk component og viser familiær opphoping. Autoimmunitetens insidens øker med økende alder.

Tyreoiditt kan opptre hos mor etter fødsel og kalles postpartum tyreoiditt. Denne er oftest forbigående og normaliseres som regel innen ett år etter fødsel.

Pernisiøs anemi

Parietalcelle antistoff og intrinsisk faktor (IF) antistoff ved pernisiøs anemi

Pasienter som har pernisiøs anemi har symptomgivende megaloblastisk anemi og kan ha nevropati. Sykdommen skyldes mangel på vitamin B₁₂. Pernisiøs anemi er en alvorlig sykdom som, når diagnosen er etablert, er lett å behandle. Mangelen på vitamin B₁₂ er forårsaket av autoantistoffer som reduserer produksjon eller funksjon av intrinsisk faktor (IF) som er nødvendig for at B₁₂ tas opp i organismen.

Vitamin B₁₂ kan ikke syntetiseres i kroppen og må tilføres i kosten (egg, melkeprodukter, kjøtt og fisk er hovedkilder). Alminnelig norsk kosthold vil vanligvis ikke gi vitamin B₁₂-mangel.

Sykdommens årsak

I dag er sykdommen kategorisert som autoimmun. To autoantistoffer kan være involvert i patogenesen: parietalcelleantistoff og antistoff mot intrinsisk faktor. Parietalcelleantistoffer ødelegger parietalcelle funksjonen, med tap av IF produksjon som følge. IF antistoffer blokkerer binding av vitamin B₁₂, som gir redusert opptak av komplekset IF/ B₁₂. Begge antistoffene kan forårsake pernisiøs anemi. Det er derfor viktig å analysere begge antistoffene ved mistanke om pernisiøs anemi.

Epidemiologi

Forekomsten av vitamin B₁₂-mangel varierer mellom land, avhengig av kosthold og genetisk sammensetning. I USA er det antatt at ca 1-2% av eldre har manifest B₁₂-mangel, og at opp mot 10-20% kan ha subklinisk mangel. Tilstanden er svært sjelden hos barn.

Analysene (IF- og parietalcelle antistoffer) er indisert ved diagnostisert B₁₂-mangel. Eldre pasienter utvikler oftere pernisiøs anemi, og der bør indikasjon for analysene vurderes mer liberalt, spesielt eldre pasienter med generelle allmennsymptomer over tid.

Kliniske funn og symptomer

• Endringer i hematopoiesen med makrocytose, ev. pancytopeni.
• Slimhinneforandringer (glossit)
• Hypospermi.
• Nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer.
• Symmetriske parestesier distalt i ekstremitetene eller bakstrengsaffeksjoner av ryggmargen med svekket vibrasjonssans og leddsans.
• Nevropsykiatriske symptomer og demens kan være forårsaket av vitamin B₁₂-mangel uten at det foreligger anemi.

Diagnostikk

De klassiske tegn på pernisiøs anemi er makrocytose (MCH ≥ 33 pg), hypersegmenterte nøytrofile granulocytter (> 5 segmenter), høy LD, megaloblastisk beinmarg, påvisning av antistoffer mot intrinsisk faktor og/eller parietalceller.

Ved lav B12 i serum og forhøyet MMA foreligger sikker B12-mangel. Ved grenseverdier for B12 er tolkningen vanskeligere. Oftest foreligger normale hematologiske parametere. Dette utelukker dog ikke en intracellulær mangel som kan manifestere seg ved nevrologiske og nevropsykiatriske symptomer allerede før de hematologiske analysene blir patologiske.

Vitamin B₁₂‑mangel fører til opphopning av metylmalonat (MMA) og homocystein (Hcy), som kan måles i serum. Ved s-vitamin B₁₂ -nivå i gråsonen (ca. 100–250 pmol/L, laboratorieavhengig) anbefales bestemmelse av MMA. MMA er mer spesifikk enn Hcy ved at det bare er nyresvikt i tillegg til vitamin B₁₂-mangel som gir betydelig forhøyede verdier. MMA innenfor referanseintervallet utelukker med nesten 100 % sikkerhet funksjonell vitamin B₁₂-mangel. Homocystein kan øke ved en rekke tilstander. Måling av homocystein i plasma er indisert ved utredning av B12-mangel hos små barn, og er nyttig sammen med måling av folat i serum for å avdekke en samtidig folatmangel, som kan ha konsekvenser for valg av behandling ved B12-mangel.

Ved klart forhøyet MMA (> ca. 0,75 μmol/L) og lav B12 er B12-mangel meget sannsynlig og vitamin B₁₂-behandling indisert. Ved moderat forhøyede MMA (ca. 0,30–0,75 μmol/L) og B12 i serum under 250 pmol/L kan lettere B12-foreligge og behandlingsforsøk med B12 utføres. Alternativt kan det tas nye oppfølgingsprøver etter noen måneder. Ved effekt av B12-behandling faller MMA rask innen to uker etter behandlingsstart.

Differensialdiagnoser

Ved B12-mangel er det viktig å klarlegge årsaken til mangelen. Andre årsaker enn pernisiøs anemi kan foreligge. Kostanamnese kan avdekke et utilstrekkelig inntak av B12, f.eks. hos veganere eller befolkningsgrupper som spiser lite kjøtt. Videre bør det tas prøver for å avdekke en eventuell malabsorpsjon. Samtidig mangel på folat, vitamin D, jern, magnesium, sink og kobber er vanlig. Mangel på folat og jern kan ha behandlingsmessige konsekvenser for B12-behandlingen. Vanlige årsaker til malabsorpsjon er cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom eller gastrointestinal parasittsykdom. Opptaket av B12 fremmes av sur miljø i ventrikkelen og behandling med protonpumpehemmere gir redusert opptak.

Imerslund-Gräsbeck syndrom er en arvelig tilstand som skyldes defekt transport av vitamin B₁₂ i enterocytter og behandles med parenteralt vitamin B₁₂.

Grundig klinisk vurdering av pasienten er viktig for å finne opphavet til mangeltilstanden. Pasienter med abdominalsymptomer bør få utført endoskopi fordi pernisiøs anemi er forbundet med økt forekomst av polypper, dysplasier og karsinomer.

Behandling

Ved uttalt B12-mangel kan behandlingen innledes med B12-injeksjoner. Ved mindre uttalt B12-mangel er peroral behandling å foretrekke. Vedlikeholdsbehandling kan med fordel være peroral. Ved nedsatt peroralt opptak, kan dette kompenseres med høyere peroral dose.

Eventuell jern- og folatmangel må behandles for å effekt av B12-mangelen. Folatbehandling skal starte før oppstart av B12-behandlingen.B-vitaminpreparatet TrioBe er ikke egnet til behandling av manifest vitamin B₁₂-mangel.

Aktuelle nettressurser

http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-selskap-for-hematologi/Handlingsprogrammer/

Revmatologiske sykdommer

Revmatoid artritt (RA)

Revmatoid artritt er synonymt med inflammatorisk sykdom i ledd. Typisk begynner sykdommen med smerte, inflammasjon og morgenstivhet i fingerledd. Sykdommen er vanligere hos kvinner, og røyking er en kjent risikofaktor. Ledd-destruksjon begynner allerede i den tidlige inflammasjonsfasen og rask diagnose og henvisning til spesialist for behandling er derfor viktig.

Sentralt i autoimmun diagnostikk av RA står antistoffer mot citrullinerte peptider. Citrullinerte peptider dannes in vivo når den basiske aminosyren arginin blir de-aminert ved hjelp av enzymet peptidyl arginin deiminase (PAD). Det er vist at dette enzymet induserer lokal citrullinering av synoviale proteiner. Slike endrede proteiner antas å bryte immunologisk toleranse, og å gi produksjon av spesifikke autoantistoffer. Anti-CCP antistoffer er beskrevet som spesifikke markører for revmatoid artritt (RA) og anti-CCP antistoffer er inkludert i de reviderte kriteriene for diagnostikk av RA. De kan påvises hos 60-70 % av pasientene, og andelen vil øke med sykdommens varighet.

Reumatoid faktor (RF) forekommer hos rundt 80% av pasienter med revmatoid artritt, og er assosiert til ekstra-artikulær sykdom. RF og anti-CCP antistoffer har omtrent samme klinisk sensitivitet, men RF har lavere klinisk spesifisitet. Positiv RF sees også ved andre systemiske autoimmune revmatiske sykdommer (SLE, MCTD, primær biliær cirrhose, Sjögrens syndrom) samt ved virusinfeksjoner, sub-akutt bakteriell endokarditt, og ved malignitet.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE er en autoimmun systemsykdom som opptrer ti ganger så hyppig hos kvinner som hos menn. Diagnosen baseres på kliniske funn og sykdommen er diagnostisert på grunnlag av kriterier som er definert i American College of Rheumatology Classification of SLE (https://www.lupus.org/s3fs-public/Doc%20-%20PDF/Ohio/ACR_handout.pdf) og de nyere Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics (SLICC) kriteriene (https://bindevevssykdommer.no/sle-2/). ACR og SLICC kriteriene er utviklet for å klassifisere SLE, men i praksis fungerer de også som diagnostiske kriterier.

Anti-nukleære antistoffer (ANA) og deres molekylære spesifisiteter. Den immunologiske diagnostikken av SLE baseres i hovedsak på påvisning av ANA (ANA-screen), og deres individuelle spesifisiteter.

Anti-dsDNA antistoffer er relativt spesifikke for SLE, mens anti-Sm antistoffer er sjeldnere, men mer spesifikke for SLE. Når markører for Sjögrens syndrom, anti-SSA og/eller anti-SSB antistoffer er positive i tillegg til dsDNA, vil sykdommen klassifiseres som enten Sjögrens syndrom eller SLE, avhengig av kliniske symptomer. Anti-RNP antistoffer observeres ved SLE, men er et obligatorisk funn ved mixed connective tissue disease (MCTD, se nedenfor).

Anti-fosfolipid antistoffer (tilhører ikke ANA gruppen) forekommer særlig ved primært anti-fosfolipid antistoff syndrom, men forekommer ved SLE (sekundært anti-fosfolipid antistoff syndrom). Anti-fosfolipid antistoffer kan gi økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner, og for andre komplikasjoner som spontan abort og preeklampsi. Ved SLE observeres ofte anemi, leukopeni, lymfopeni, trombocyttopeni. hypergammaglobulinemi, høyt nivå av særlig IgG.

Viktige aktivitetsmarkører ved SLE er komplementfaktorene C3 og C4. Ved kronisk inflammasjon i fravær av påvisbare autoantistoffer er gjerne nivået av C3 og C4 normalt eller forhøyet. Når komplementsystemet aktiveres via klassisk vei på grunn av immunkompleks-dannelse in vivo forbrukes komplementfaktorer og en kan se lave C3 og C4 verdier. Komplementfaktor nivåer er viktige i oppfølging av sykdom, da fallende eller lave verdier indikerer høy sykdomsaktivitet.

Nefritt er vanlig ved SLE, og forekommer hos ca. 50-75 % av SLE-pasienter, og slik nefritt skal ha aggressiv behandling for å redusere risikoen for fremtidig nyrefunksjonsnedsettelse. Positiv anti-dsDNA og komplementaktivering (lav C3 og C4) er indikasjon på nefritt utvikling og biopsi bør vurderes. Ved aktiv lupus nefritt sees høy eller økende proteinuri.

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom ses oftere hos kvinner, og debuterer gjerne etter menopause. Ved Sjögrens syndrom skjer en autoimmun destruksjon av eksokrine kjertler. Karakteristisk er lokale symptomer fra øyne, munn og genitalier, relatert til tørre slimhinner grunnet nedsatt kjertelsekresjon. Omtrent halvparten av pasientene får også mer systemiske symptomer, vanlig er hudkløe relatert til tørr hud og lettere vaskulitter, muskeltretthet og perifer nevropati. Mer uvanlig er autoimmun nyre- eller lungesykdom.

Anti-SSA og anti-SSB antistoffer. Den immunologiske diagnosen baserer seg på påvisning og kvantitering av autoantistoffene anti-SSA antistoffer (anti-Ro52/60, er påvisbare i 60%-70% av paientene) og anti-SSB antistoffer (La, forekommer i 25%-50% av pasientene som regel i kombinasjon med anti-SSA antistoffer). Når disse forekommer uten samtidig produksjon av andre kjernerelaterte autoantistoffer (som anti-dsDNA antistoffer som er en ikke uvanlig kombinasjon), foreligger primært Sjögrens syndrom. Når annen autoimmun sykdom som SLE (f.eks. ved at både SSA og anti-dsDNA antistoffer er positive), dermatomyositt eller RA foreligger samtidig, benevnes sykdommen sekundært Sjögrens syndrom eller overlap syndrom.

Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)

Blandet bindevevssykdom (MCTD) har enkelt-symptomer eller kombinasjoner av symptomer som som hver for seg forekommer ved andre autoimmune sykdommer (som SLE, sklerodermi, polymyositt, Raynaud fenomen, affeksjon av ledd, hjerte og lunger). Sykdommen kalles derfor “mixed” eller “overlap” syndrome. Symptomene utvikler seg som regel enkeltvis over tid, noe som kan gjøre diagnosen vanskelig å bestemme.

Anti-ribonukleoprotein (RNP antistoffer). Antistoffer mot ribonukleoprotein (RNP) er et av diagnosekriteriene for denne tilstanden. Ved MCTD forekommer nesten per definisjon høye titere av anti-RNP antistoffer. Positiv RF kan foreligge.

Sklerodermi

Systemisk sklerose er synonymt med termen sklerodermi. Dette er en kronisk bindevevssykdom uten kjent årsak. Hudforandringer er et grunnleggende symptom, og gir mistanke om diagnosen. Andre symptomer er teleangiektasier, Raynaud fenomen, sår på fingrene, og symptomer fra lunger, mage/tarm og nyrer, derav betegnelsen sytemisk sklerose. CREST syndrom er en underdiagnose av sklerodermi og er karakterisert av Calcinose, Raynaud fenomen, Øsofagus symptomer (engelsk Esophagus), Sklerodaktyli og Teleangiektasier.

Antistoffer mot topoisomerase I (anti-scl 70 antistoffer) er typisk for systemisk sklerose, mens antistoffer mot centromer protein B (anti CENP B antistoffer) er mer forenlig med ren kutan sklerose og CREST syndromet. Andre autoantistoffer som forekommer er anti-U3 RNP (anti-fibrillarin antistoffer) og anti-RNA polymerase III antistoffer. Anti-dsDNA antistoffer kan påvises ved systemisk sklerose.

Polymyositt og Dermatomyositt

Dermatomyositt er en alvorlig revmatisk sykdom som angriper hud og muskler, Kan forkomme i alle aldersgrupper. Uten manifestasjoner i huden, kalles sykdommen polymyositt.

Anti-Jo-1 antistoffer er spesifikke for polymyositter. De er rettet mot histidyl-tRNA syntetase som hemmer protein syntesen. Anti-Mi2 antistoffer (synonym: Chromodomain-helicase-DNA-bindende protein 4 antistoffer) er mer spesifikke for dermatomyositt.

Analyser (verdier for analysesvar og cut-off verdier fremkommer på svararket)

Antinukleære antistoffer (ANA)

Antinukleære antistoffer (ANA) representerer en gruppe autoantistoffer som har til felles at de er rettet mot obligate molekyler eller komplekser av molekyler i cellekjerner. Det er viktig å merke seg at de enkelte ANA subspesifisiteter korrelerer til forskjellige revmatiske sykdommer/syndromer.

ANA ved autoimmune bindevevssykdommer

Analyse av ANA er en sentral screeningmetode for å undersøke forekomst av klinisk viktige anti-nukleære autoantistoffer som kan ha patofysiologiske effekter og/eller diagnostisk betydning ved autoimmune revmatiske sykdommer.

IgG og IgM klasse ANA kan sees hos friske, spesielt hos eldre, og er vanlige etter inntak av visse medikamenter. Ved Fürst benyttes en screeninganalyse (S-ANA-screen) som kun tillater påvisning av de klinisk viktige IgG antistoffer da det er internasjonal konsensus om at IgM ANA og IgM spesifikke ANA subspesifisiteter spiller mindre rolle ved sykdom.

S-ANA-screen analysen er designet for å undersøke forekomsten av sentrale anti-nukleære antistoff spesifisiteter. Analysen baseres på å benytte et panel med en blanding av de viktigste kjerneantigenene. Hvis panelet gir en positiv reaksjon, testes serumet mot de enkelte kjerneantigener som er tilstede i screeningtesten. Dersom en screening test er positiv, mens testing mot enkeltantigener faller negativt ut, anses resultatet uten klinisk betydning.

Tolkning

Hvordan påvisning av de individuelle spesifisitetene i et ANA positivt serum tolkes, fremgår av beskrivelsen av de enkelte spesifisiteter beskrevet nedenfor.

I svarbrevet til rekvirenten vil tolkningen av analysesvaret fremkomme. I det følgende vil kommentarene bli utdypet for de enkelte kjerneantistoffer som omfattes av screening-prosedyrene ved Fürst.

Positiv S-ANA-screen uten kjent spesifisitet

Screeningtesten er positiv, men negativ for de enkelte kjerneantistoff spesifisiteter. Serum kan da inneholde ett eller flere antinukleære autoantistoffer i marginale mengder. Dette skal ikke tillegges klinisk betydning. Dersom ANA testen er positiv pga. inntak av et medikament (eksempelvis hydralazin, metyldopa, isoniazid, klorpromazin og orale kontraseptiva), bør pasienten følges opp, og fortsatt inntak av medikamentet veies opp mot videre utvikling av den positive ANA testen. Medikamentutløst ANA kan i noen tilfeller være et varsel om medikamentutløst SLE.

Positiv S-Anti-dsDNA

Antistoff mot dsDNA forekommer særlig ved systemisk lupus erythematosus (SLE). Om anti-SSA eller anti-RNP forekommer i tillegg, klassifiseres sykdommen gjerne som sekundært eller kompliserende Sjögrens syndrom eller MCTD. Konsentrasjonen av anti-dsDNA kan variere over tid og kan gjenspeile sykdomsaktiviteten. Antistoffet kan indusere nefritt dersom DNA (i form av kromatinfragmenter) er eksponert i nyrene. Anti-dsDNA antistoff positive pasienter skal derfor følges opp med nyrefunksjonsparametre og urinprøve for proteinuri bestemmelse og mikroskopi. Hvis proteinuri foreligger skal pasienten henvises til revmatolog.

Positiv S-Anti-Sm

Anti-Sm antistoffer regnes som spesifikke for SLE, men forekommer bare hos om lag en tredjedel av pasientene. Tilstedeværelse av anti-Sm antistoffer er rapportert å være assosiert til lupus nefritt, og en mer aktiv form for nefritt.

Positiv S-Anti-SSA (anti-Ro) antistoffer:

Antistoffet er typisk for Sjögrens syndrom. Det er betydelig overlapping mellom Sjögrens syndrom og andre sykdommer som SLE, MCTD og dermatomyositter. Derfor klassifiseres slike tilstander som «overlap syndromes», da objektive avgrensninger mellom Sjögren, SLE, MCTD og andre relevante autoimmune systemsykdommer kan være vanskelig.
Dersom anti-SSA antistoffer produseres hos gravide, kan de passere placentabarrieren og forårsake hjerteblokk hos fosteret. Antistoff påvist hos en gravid kvinne er et alvorlig varsel om å følge fosteret og det nyfødte barn for utvikling av hjerteblokk.

Positiv S-Anti-SSB (anti-La) antistoffer:

Forekommer ved Sjögrens syndrom, oftest i tillegg til anti-SSA antistoffer. Anti-SSB antistoffer alene er relativt sjelden. Transplacental passasje av antistoffer mot SSA og SSB øker risikoen for neonatalt lupus syndrom og kongenital hjerteblokk

Positiv S-Anti-RNP antistoffer:

RNP-antigenet finnes i proteindelen av RNA-proteinkomplekser i cellekjernen. I høye konsentrasjoner regnes anti-RNP antistoffer som spesifikke for MCTD og kan ved MCTD være eneste forekommende anti-ENA-spesifisitet. Antistoffet kan også forekomme ved andre autoimmune systemsykdommer, spesielt SLE, da sammen med andre ANA spesifisiteter. MCTD kan oppfattes som en SLE-liknende tilstand, men med et mer benignt forløp.

Positiv S-Anti-Jo-1 antistoffer:

Anti-Jo-1 antistoffene er rettet mot histidyl-tRNA syntetase. Anti-Jo-1 forekommer særlig ved dermatomyositt og polymyositt. Anti-Jo-1 kan sees ved interstitiell lungefibrose når denne er assosiert med polymyositt.

Positiv S-Anti-Scl-70 (topoisomerase 1) antistoffer:

Anti-Scl-70 antistoffer forekommer særlig ved den systemiske formen av sklerodermi (systemisk sklerose) og er særlig assosiert til lungefibrose, nyreaffeksjon og kardial affeksjon.

Positiv S-Anti-Centromer antistoffer:

I sera med anti-centromer-antistoffer er den hyppigste spesifisiteten centromer protein B (CENP-B). Antistoffet forekommer oftest ved sklerodermi, særlig sklerodermi med hud og underhudsaffeksjon, dvs CREST syndromet. (CREST = calcinose, Raynaud-fenomen, øsofagusaffeksjon, sklerodaktyli, teleangiektasi.)

Forekomst av anti-nukleære autoantistoffer i % ved sentrale autoimmune syndromer

Den påfølgende tabell viser forekomst av ulike antinukleære antistoffer ved forskjellige autoimmune bindevevssykdommer. Det er viktig å presisere at påvisning av de anførte antistoffer i en diagnostisk kontekst må tolkes sammen med det kliniske bildet, siden enkelte av autoantistoffene kan påvises ved forskjellige systemsykdommer. Det bør derfor foreligge en klinisk mistanke før ANA-screening rekvireres.

Forekomst (%) av spesifikke kjerneantistoffer ved autoimmune bindevevssykdommer

S-Anti-CCP antistoffer (Antistoffer mot syklisk citrullinert peptid)

Tolkning. Positiv test for anti-CCP antistoffer er et av kriteriene i RA-diagnostikk. Anti-CCP antistoffer tidlig i sykdomsforløpet kan indikere mer aggressiv sykdom, og anti-CCP antistoff målinger bør gjentas som en av flere aktivitetsmarkører. Anti-CCP kan opptre tidlig i sykdommen, også før debut av kliniske symptomer. Sensitiviteten er høy (75-80 %), og øker vanligvis etter et eller et par års klinisk sykdom. Spesifisiteten er høy, angitt til 98-99 %.

S-RF-latex test (Reumatoid faktor)

Ved denne analysen undersøkes pasientens serum mot en suspensjon av IgG-dekkede latexpartikler. RF vil agglutinere slike partikler, og graden av reaksjonen avleses turbidimetrisk.

Tolkning. Grenseverdier (svake positive verdier) har usikker klinisk betydning. Høye verdier regnes som positive og med klinisk relevans. Analysen er omtrent like klinisk sensitiv som anti-CCP antistoffer (ca. 70-80 %), men er mindre klinisk spesifikk. Positiv reumatoid faktor forekommer uten RA med økende alder og ved en rekke sykdommer som hepatitter, endokarditter og andre infeksjonssykdommer og ved autoimmune systemsykdommer (SLE, Sjögrens syndom, interstitiell lungefibrose, kronisk leversykdom). Analysen er derfor ikke egnet til screening for RA, og analysen skal betraktes som en tilleggsanalyse til påvisning av anti-CCP antistoffer. Ved positiv RF kan dette tale for høy sykdomsaktivitet og for ekstraartikulær sykdom. En positiv RF trenger vanligvis ikke å gjentas.

Sensitivitet og spesifisitet for revmatoide faktorer

Tabellen nedenfor viser sammenlignende resultater for klinisk sensitivitet og spesifisitet. Angivelsene kan variere noe i forskjellige rapporter.

Klinisk sensitivitet (%)Klinisk spesifisitet (%)RF-latex test70 - 8080Anti-CCP75 - 8098

S-ANCA (Anti-Neutrofile Cytoplasmatiske Antistoffer)

Antistoffer mot nøytrofile cytoplasmatiske antigener: To dominante antistoff spesifisiteter analyseres - antistoff mot proteinase 3 (PR3, også kalt C-ANCA) og mot myeloperoksydase (MPO, P-ANCA).

Klinisk betydning

Anti-PR3 antistoffer forekommer særlig ved granulomatøs polyangitt (GPA, Wegener’s granulomatose). Anti-PR3 har en meget høy spesifisitet for GPA (>95%).
Anti-PR3 antistoff nivåer følger sykdomsaktiviteten.

Anti-PR3 antistoffer påvises også hos pasienter med mikroskopisk polyangitt og med Churg-Strauss syndrom, og hos pasienter med monosymptomatisk nekrotiserende glomerulonefritt (såkalt «renal-begrenset vaskulitt»).

Anti-MPO antistoffer sees særlig ved granulomatøs polyangiitt (GPA, Wegeners granulomatose), og mindre hyppig ved ved mikroskopisk polyangiitt, progredierende glomerulonefritt og ved Churg-Strauss syndrom.

ANCA er et supplement i utredning og diagnostikk av inflammatoriske vaskulitter. Sykdomsgruppen preges av diffuse inflammasjonssymptomer som tretthet, feber og vekttap, kombinert med spesifikke symptomer relatert til ischemisk organskade, ofte rammer denne nyrer, lunger og luftveier. Ved vaskulitter ses gjerne en aktivering av komplementsystemet med komplementforbruk, og analyse av komplementfaktorene C3 og C4 inngår også i diagnostikken.

Ved klinisk mistanke om glomerulonefritt og negative tester for anti-PR3 og anti-MPO antistoffer bør pasientene testes for antistoffer mot basalmembran i glomerulus (anti-GBM), som forekommer ved crescent glomerulonefritt eller Goodpastures syndrom (anti-kollagen 4 antistoff). Dette kan rekvireres ved spesiallaboratorier.

HLA-B27

Vevstypen HLA-B27 kan i Norge ses ved 90-95 % av tilfellene av ankyloserende spondylitt (Bekhterevs sykdom) og er overrepresentert ved reaktiv artritt (70 % av tilfellene), enteroartritt med spondylitt (70 %) og psoriasisartritt (60-70 %). Forekomsten av vevstypen HLA-B27 er høy i norsk befolkning (ca. 16 % uttrykker HLA-B27) og hos etniske samer ses HLA-B27 hos 24 %. Forekomsten hos Vest-Europeiske og Nord-Amerikanske befolkninger er ca. 5-10 %, og i Afrika og Asia ca. 0-5 %. HLA-B27 er altså vanlig, og de fleste som uttrykker HLA-B27 vil aldri utvikle sykdom. Testing for HLA-B27 er derfor kun indisert ved symptomer på sykdom assosiert til HLA-B27. Fravær av HLA-B27 gjør de HLA-B27-assosierte artrittene mindre sannsynlige. Tilstedeværelse av HLA-B27 genotypen har liten positiv prediktiv verdi alene.