Hormoner

Binyrebark

Fysiologi

Binyrebarken syntetiserer og skiller ut en rekke steroid-hormoner under feed-back kontroll av hypothalamus/hypofyse/ACTH. Binyrebarkhormonene deles i glukokortikoider, mineralokortikoider og kjønnshormoner. Mineralokortikoidet aldosteron står under kontroll av renin/angiotensin-systemet. Det analyseres ikke ved vårt laboratorium og omtales ikke i det følgende.

Kortisol er binyrenes naturlige glukokortikoid. Det har mange virkninger:

Hemmer glukosens transport inn i cellene og øker derved blodglukosen
Øker nedbrytingen og hemmer syntesen av proteiner
Omleirer fettvev fra ekstremiteter til truncus
Virker antiallergisk og antiinflammatorisk
Gir eosinopeni og lymfopeni
Har en viss mineralokortikoid effekt med natriumretensjon og kaliurese

Kortisol i serum viser døgnvariasjoner. Det er høyest på etternatten og lavest omkring kl. 22. Foruten disse mer regelmessige døgnsvingninger er nivået også gjenstand for kortvarige fluktuasjoner. Prøvetakingstidspunkter hos oss er kl. 08 og kl. 19. Oppgi alltid klokkeslett for prøvetaking til kortisol i serum.

I serum er kortisol bundet til proteinet transkortin (= CBG, kortisol-bindende globulin) og til albumin. Ca 5% er fritt og utgjør den aktive del. Det er bare fritt kortisol som skilles ut i urinen. Transkortinnivået øker ved østrogenpåvirkning på samme måte som thyroksin-bindende globulin (TBG).

Patologi

Sykdommer som skyldes forstyrrelser av binyrebarkfunksjonen er sjeldne. Tallene for prevalens og insidens er usikre. Hyperfunksjon forekommer sannsynligvis i et antall av ca 4 pr million pr år når man unntar de som skyldes medikamentbruk og de som er betinget av ektopisk ACTH-produksjon. Tilstanden er hyppigst i alderen 20 - 50 år og sees omtrent 3 ganger hyppigere hos kvinner enn hos menn.

Cushings syndrom er fellesbetegnelsen på det symptomkompleks som oppstår når kroppen utsettes for langvarig økt konsentrasjon av fritt kortisol i plasma. I 20% av tilfellene sitter årsaken i binyrene i form av adenom (15%) eller cancer (5%). I 80% sitter årsaken utenfor binyrene.

Hypofyseadenom (Cushings sykdom) utgjør 65%. De resterende 15% skyldes ektopisk produksjon i tumorvev av stoffer med ACTH-effekt, særlig i lungecancere.

De viktigste symptomer og funn ved Cushings syndrom er ''Cushing-utseende'', psykiske plager, osteoporose, hypertoni, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, eosinopeni og lymfopeni.

Addisons sykdom er en primær hypofunksjon av binyrebarken. Det er også en sjelden tilstand. Den har oftest autoimmun etiologi, sjeldnere skyldes den tuberkulose. Viktigste symptomer og funn er slapphet, hypotoni, brekninger, diaré, hyperpigmentering (blant annet i hendenes bøyefurer), nedsatt natrium og økt kalium i serum.

Analyser

For vurdering av binyrebarkfunksjonen tilbyr laboratoriet:

S-Kortisol kl 08 (morgen)
S-Kortisol kl 19 (aften)

Ved hjelp av disse analysene vil det oftest være mulig å bekrefte eller avkrefte mistanke om de forstyrrelser av binyrebarkens funksjon som er knyttet til glukokortikoidene. Dersom prøvene viser eller sannsynliggjør binyrebarkpatologi, vil videre utredning oftest være spesialistarbeid.

Tolkning

Ved Cushings syndrom er kortisol ofte høyt om morgenen, men det behøver ikke være det. Et sikrere tegn er nedsatt eller opphevet døgnvariasjon. Enda sikrere informasjon vil man oftest få ved å måle døgnutskillelsen av fritt kortisol i urinen. Den vil være økt ved Cushings syndrom. Måling av diuresen kan imidlertid være beheftet med feil, og urinsamlingen oppfattes ofte av pasienten som besværlig. Dersom gjentatte bestemmelser av serumkortisol i morgen- og aftenprøver etterlater tvil, foreligger det likevel en tungtveiende grunn til å måle døgnutskillelsen av fritt kortisol i urinen.

Et godt alternativ til å bestemme fritt kortisol i døgnurin er å måle kortisol i spytt. Prøven tas sent om kvelden, evt. også neste morgen, og skjer ved at en bomullstampong (Salivette®) tygges eller suges til den er gjennomvåt (minst 1 minutt). Spytt er et ultrafiltat av blodet, og konsentrasjonen reflekterer mengde fritt kortisol. Fürst gjør ikke denne analysen, men kan videresende til annet laboratorium.

Ved Addisons sykdom er kortisolnivået i serum lavt også om morgenen. Mengden i døgnurin er nedsatt. Det anbefales å måle kortisol i morgenprøve av serum, eventuelt å gjenta denne, eventuelt å bestemme utskillelsen i døgnurin.

Feilkilder

Fysisk og psykisk stress øker kortisolproduksjonen og svekker døgnvariasjonen. Forstyrret døgnrytme sees også ved skiftarbeid og ved reiser over flere tidssoner. Østrogener (P-piller, graviditet) øker kortisol i serum pga økt transkortin, mens døgnutskillelsen ikke påvirkes.

Behandling med syntetiske glukokortikoider kan, avhengig av dose og behandlingsvarighet, supprimere den endogene kortisolproduksjonen. For enkelte medikamenter, blant annet prednisolon, vil det tilførte medikamentet medbestemmes dersom prøven tas mens medikamentet fortsatt finnes i blodet, mens det kan gi lave verdier under medikamentfaste hvis behandlingen har ført til binyrebarksuppresjon. Prøver tatt under behandling kan derfor være vanskelig å tolke. Hvis s-kortisol likevel skal måles under behandling, bør prøven tas om morgenen før inntak av morgendose, og helst uten kveldsdose dagen i forveien. Intens lokalbehandling med steroider kan også være en feilkilde ved kortisolbestemmelser.

Hypofyse- og kjønnshormoner

Kliniske problemstillinger

Vårt repertoar av prøver på hypofyse- og kjønnshormoner tar først og fremst sikte på å hjelpe allmennpraktikeren til å avgjøre om det foreligger en endokrin sykdom eller ikke. Tyder resultatene på endokrin dysfunksjon, vil den videre utredning vanligvis være spesialistarbeid. I mange tilfeller vil supplerende tester kunne utføres ved spesiallaboratorier.

Enkelte problemstillinger knyttet til bestemmelse av hypofyse- og kjønnshormoner er omtalt nedenfor. Ofte er det mulig å utrede pasientene poliklinisk ved å sende serumprøver til bestemmelse av et hensiktsmessig utvalg av slike hormoner. Det diagnostiske utbytte av analysene er i stor grad avhengig av riktig prøvetaking. For hver av de skisserte problemstillinger er det forsøkt gitt noen enkle regler for hvilke analyser man skal rekvirere og når prøvene skal tas.

Amenoré

Ved amenoré skal graviditet selvfølgelig utelukkes. Dersom amenoréen har vart lenger enn et par måneder kan hormonell årsak søkes. En relativt hyppig årsak er forhøyet prolaktin. Prolaktinproduksjonen er høyere nattetid, og derfor skal blodprøve ikke tas før kl. 10 på formiddagen og tidligst 3 timer etter at pasienten har stått opp. Videre bør man undersøke om pasienten bruker psykofarmaka fordi slike medikamenter stimulerer prolaktinsekresjonen. metoklopramid (Afipran®) er et annet medikament som stimulerer prolaktinsekresjonen.

Det er viktig å skjelne mellom primær (gonadal) og sekundær (hypofysær/hypotalamisk) gonadesvikt. Det gjøres ved å bestemme LH, FSH og østradiol. Ved primær gonadesvikt er LH og FSH forhøyet og østradiol lav eller ikke målbar, mens FSH, LH og østradiol alle er lave eller ved sekundær svikt.

Infertilitet

Ved kvinnelig infertilitet er man først og fremst interessert i å undersøke om pasienten ovulerer eller om menstruasjonssyklus er anovulatorisk (uten eggløsning). Det tas utgangspunkt i at pasienten har normale sykluser på 28 dager. Prøve skal tas på 21. dag i syklus. Dersom progesteron er høyere enn 20 nmol/L, er man sikker på at pasienten har hatt eggløsning. Samtidig er også østradiol økt, men østradiolnivåene varierer mer og er vanskeligere å bedømme. Man bør for vurderingens skyld også bestemme LH og FSH.

Det har ingen hensikt å måle disse hormonene i follikkelfasen, og man bør i stedet instruere pasienten om å komme tilbake til prøvetaking på det optimale tidspunkt (21. dag). Det har heller ingen mening å måle disse hormonene mens pasienten bruker P-pille. De fleste typer P-piller vil undertrykke hypofysefunksjonen.

Klimakterium

Dersom man vil undersøke om en kvinne er i ferd med å begynne på klimakteriet, skal man bestemme LH, FSH og østradiol. De beste parametre på klimakteriet er LH og FSH som ofte stiger flere år før menstruasjonen uteblir (menopausen). Det er ikke mulig å skjelne mellom subnormal og normal østradiol, og derfor er østradiol alene ikke tilstrekkelig.

Forsinket pubertet

Ved spørsmål om forsinket pubertet kan man hos piker rekvirere LH, FSH og østradiol , og hos gutter LH, FSH og testosteron. Siden pubertetsutviklingen starter ved at hypofysen øker sin LH- og FSH-sekresjon, er økende serumkonsentrasjon av disse hormoner det første tegn på at puberteten er kommet i gang.

Ved primær gonadesvikt stiger FSH og LH over det normale, samtidig som konsentrasjonen av kjønnssteroider ikke øker, og puberteten uteblir. Ved sekundær (hypofysær) gonadesvikt ses ingen økning av FSH eller LH, og lave nivåer av kjønnssteroider. Ved pubertas praecox vil man finne økning i FSH, LH og kjønnshormoner.

Hirsutisme

Når man skal utrede hirsutisme, blir det først og fremst et spørsmål om det er en hormonell årsak til den økede hårvekst. Den vanligste endokrine årsak er polycystiske ovarier. De hormonelle funn er forhøyet testosteron og androstendion samtidig som konsentrasjonen av SHBG er nedsatt. LH er også høy, men varierer gjennom syklus. Lav SHBG skyldes at produksjonen av SHBG i lever styres av ratio androgener/østrogener, og serumnivået av SHBG blir et mål på denne balansen. Ved androgen overvekt synker serumkonsentrasjonen. Testosteron delt med SHBG samsvarer i noe større grad enn totalt testosteron med konsentrasjonen av fritt testosteron.

Ved utredning av hirsutisme bør prøvene tas tidlig i follikkelfasen, f. eks. 3.- 6. dag i syklus. Enkelte ganger skyldes den økte androgenproduksjon en enzymsvikt i binyrebarken (21-hydroxylasesvikt). Det typiske funn hos disse pasientene er forhøyet 17-alfa-OH-progesteron og gjerne også forhøyet dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S). Disse hormonene bør også bestemmes tidlig i follikkelfase (3.- 6. dag).

Merk at vårt laboratorium ikke bestemmer androstendion, 17-alfa-OH- progesteron eller dehydroepiandrosteron-sulfat. For disse analysene må serum sendes til et spesiallaboratorium.

Bruk av anabole steroider eller eksogent testosteron

Ved bruk av anabole steroider eller eksogent testosteron blir kroppens produksjon av FSH og LH hemmet, og kroppens egen testosteronproduksjon faller. Den androgene effekten gir lavere konsentrasjon av SHBG. Det typiske funn ved bruk av anabole steroider er markert reduserte nivåer av FSH, LH, SHBG og testosteron. Ved eksogent testosteron ses lav FSH, LH, SHBG sammen med høyt testosteron. Endringene kan vare i flere måneder etter avsluttet bruk.

Analyser

Prolaktin

Fysiologi: Hypersekresjon av prolaktin er den hyppigst forekommende hypofysære funksjonsforstyrrelse. Prolaktin utskilles fra spesifikke celler i hypofysens forlapp. Sekresjonen er dels autonom, dels gjenstand for et komplisert samspill mellom fremmende og hemmende faktorer. Man kjenner ikke noen hypotalamus - faktor som spesifikt fremmer prolaktinsekresjonen, men det finnes flere stimulerende faktorer. TRH (thyrotropin releasing hormone) øker såvel TSH- som prolaktinnivået i blod. Videre stimuleres prolaktinsekresjonen av VIP (vasoaktivt intestinalt peptid), angiotensin II, serotonin og østrogener. Den viktigste faktor som hemmer prolaktinsekresjonen er dopamin. Dopamin produseres i hypotalamus og når frem til hypofysen via et portasystem av blodårer i hypofysestilken. Patologiske tilstander som utøver trykk mot hypofysestilken, vil nedsette dopaminets hemmende innflytelse og derved øke prolaktinnivået i blodet. Serumprolaktin viser døgnvariasjoner. Det er høyest på etternatten og synker i løpet av de nærmeste 3 - 4 timer etter oppvåkning. Det kan være en faktor på 2 - 3 i forskjell mellom laveste og høyeste nivå på døgnkurven. Utsondring av prolaktin fra hypofysens forlapp skjer støtvis, og serumspeilet viser derfor kortvarige fluktuasjoner i tillegg til de mer regelmessige døgnvariasjonene. En moderat patologisk verdi bør derfor oftest kontrolleres i ny prøve. Kvinner i fertil alder kan ha noe høyere prolaktin enn menn, avhengig av menstruasjonssyklus. Vi skiller ikke mellom follikelfase og lutealfase for referanseområde hos kvinner, siden dato for siste menstruasjon ikke alltid er oppgitt. Fysiologisk hyperprolaktinemi sees under søvn, ved graviditet, diegivning, hos nyfødte i de første par uker, samt ved stress og sterke fysiske anstrengelser, særlig ved samtidig hypoglykemi. Stress i forbindelse med prøvetaking bør unngås da det kan øke prolaktin til det dobbelte av utgangsverdien.

Patologi/medikamenter: Patologiske tilstander som øker prolaktinkonsentrasjonen er:

Prolaktinproduserende hypofyseadenomer, de såkalte prolaktinomer.
Akromegali og andre hypofysesykdommer
Destruktive og romoppfyllende prosesser i hypofyse og hypotalamus pga. kompresjon av hypofysestilken med bortfall av dopamin hemming
Hypotyreose pga. økt TRH-stimulering
Nyreinsuffisiens
Levercirrhose

Medikamenter kan gi økt prolaktin (f.eks. som dopaminantagonister):

Antipsykotika som klorpromazin, haloperidol og risperidon
Tricykliske antidepressiva, men de nyere i liten grad
Metyldopa
Metoklopramid
Østrogener

Indikasjoner: Hos begge kjønn: Mistanke om sykdommer eller lesjoner i hypofyse og hypotalamus.

Hos kvinner: Galaktoré og/eller langvarig amenoré når gynekologisk undersøkelse ikke har påvist årsaken. (Med langvarig amenoré menes bortfall av 3 eller flere menstruasjoner på rad).

Hos menn: Impotens og/eller infertilitet med lavt serumtestosteron. Gynekomasti (her bør også FSH, LH, østradiol og testosteron måles).

Tolkning: Ved fysiologisk hyperprolaktinemi er prolaktin sjelden over 2000 mU/L. Prolaktinomer finnes i forskjellige størrelser. Mikroprolaktinomer (diameter <1 cm) kan ha verdier kun lett over referansegrensen og opp til ca 3000 mU/L, men store makroprolaktinomer (diameter >1 cm) kan ha 5000 mU/L eller mer. Prolaktin har døgnvariasjon, og referanseområdet, < 700 mU/L, gjelder for prøver tatt mer enn 3 timer etter oppvåkning. De viktigste årsaker til ''falsk'' forhøyet verdi er feil prøvetidspunkt, stress og bruk av medikamenter eller makroprolaktin (bigbig PRL) (se nedenfor). En moderat økning bør kontrolleres i ny prøve pga. de kortvarige konsentrasjonssvingningene som skyldes støtvis sekresjon av hormonet.

Makroprolaktin: Prolaktin er et protein med molekylvekt 23 kDa. Hos friske individer er den monomere formen dominerende, men også andre former forekommer. Prolaktin finnes som en dimer med molekylvekt ca. 50 kDa (gjerne kalt ”big prolaktin”), og som et kompleks der prolaktin er bundet til et immunglobulin og har molekylvekt ca. 150 kDa (”big big prolaktin”). En fellesbetegnelse på ”big prolaktin” og ”big big prolaktin” er makroprolaktin.

Det er den monomere formen av prolaktin som oppfattes som biologisk aktiv, mens makroprolaktin har liten aktivitet. Nærvær av makroprolaktin er en ”normalvariant” som ikke nødvendigvis er forbundet med klinisk sykdom. Ved rutinemessig analyse av prolaktin skilles det ikke mellom de forskjellige formene, og nærvær av makroprolaktin kan føre til et analysesvar som gir forhøyet prolaktinsvar og overestimerer biologisk aktivt prolaktin. Ulike målemetoder medbestemmer makroprolaktin i noe ulik grad.

Makroprolaktin kan fjernes fra serum ved en fellingsprosedyre (med polyetylenglykol – PEG). Etter sentrifugering blir supernatanten analysert på nytt, og eventuelt makroprolaktin kan påvises.

Vi har derfor følgende rutine: Alle sera med prolaktinverdi >1000 mU/L blir reanalysert etter felling og en ”ny” analyse ”Prolaktin – korrigert (PEG)” blir etterrekvirert. Ny, oppdatert svarrapport vil komme etter 1-2 uker. Denne vil ha en kommentar til prolaktinanalysen der det blir tatt hensyn til resultatet av fellingen – og eventuelt nærvær av makroprolaktin.

Da også litt monomert prolaktin vil bli fjernet i forbindelse med fellingen, vil vi ikke rutinemessig utgi korrigert prolaktinsvar, men individuelt kommentere om makroprolaktin er til stdet og om det er en reel hyperprolaktinemi. Makroprolaktin forekommer også i prøver der analyseresultatet er < 1000 mU/L. Imidlertid vil en korrigering av svar i denne delen av måleområdet ikke få kliniske konsekvenser, og gjøres derfor ikke.

Gonadotropiner (FSH, LH)

Fysiologi: FSH (follikkelstimulerende hormon) og LH (luteiniserende hormon) utskilles fra gonadotrope celler i hypofysens forlapp. De virker på gonadene (ovarier og testes), derav navnet gonadotropiner. Et tredje gonadotropin er hCG (humant choriongonadotropin) fra placenta. Det omtales ikke i dette kapitlet. Hos kvinner stimulerer FSH granulosacellene i ovariets follikler til proliferasjon og østradiolsyntese. LH induserer ovulasjon, styrer funksjonen av corpus luteum og stimulerer syntesen av progesteron. Hos menn stimulerer FSH spermatogenesen, mens LH stimulerer testosteronproduksjonen i testiklenes interstitielle celler (Leydig-cellene). LH hos menn omtales derfor også som ICSH (interstitialcelle-stimulerende hormon). Østradiol, progesteron og testosteron utøver en ''feed-back''-hemning på FSH via hypotalamushormonet GnRH (gonadotropine releasing hormone), mens effekten på LH er varierende og konsentrasjonsavhengig. I tillegg produserer både testikler og ovarier et proteinhormon (inhibin) som hemmer FSH-sekresjonen. Barn har lave FSH- og LH-verdier. Ved puberteten stiger de til voksent nivå. Hos kvinner i fertil alder varierer utskillelsen gjennom menstruasjonssyklus. Både FSH og LH har en preovulatorisk topp, mest uttalt for LH. Etter menopausen øker gonadotropinene kraftig som følge av minsket negativ ''feed-back''-effekt. Nivået synker etterhvert noe med stigende alder. Stress og generell sykdom kan også redusere nivåene noe. Hos menn ligger FSH og LH noenlunde konstant på nivåer som svarer til basalnivåene for kvinner i fertil alder. Ved økende alder øker FSH og LH noe hos menn.

Patologi: Pubertas praecox er karakterisert med for tidlig økning av gonadotropinene, det samme er prematur menopause. Ved primær gonade-insuffisiens med nedsatt østradiol og testosteronproduksjon finner man også økte gonadotropinnivåer. Særlig er FSH høy. Det samme er tilfelle ved gonadedysgenesier som Turners og Klinefelters syndrom. Svulster og andre organiske lidelser i hypofyse og hypotalamus gir på den annen side lave gonadotropinnivåer. Dette gjelder også funksjonelt nedsatt hypotalamusfunksjon uten påviselig organisk skade som ved anorexia nervosa, stress og ved og etter hormonell behandling (P-piller eller eksogent testosteron eller andre androgener). Pasienter med polycystisk ovarialt syndrom har sykliske verdier, med normal FSH, samtidig som lett økt LH kan forekomme.

Indikasjoner: Mistanke om gonadesvikt (primær eller sekundær). Infertilitet. Menstruasjonsforstyrrelser. Mistanke om hormonproduserende tumores i ovarier eller testikler. Ved bruk av eksogent testosteron eller anabole steroider kan hormonanalyser brukes til å finne riktig dose eller avdekke misbruk. I dopingsaker er dog direktepåvisning av stoffet et krav, og analyse skal utføres ved godkjent dopinglaboratorium.

Hormonanalyser ved hormonell prevensjon, som p-pille, er lite nyttig og ikke indisert.

Tolkning: Lave verdier kan sees ved sykdom i hypofyse/hypotalamus (sekundær gonadesvikt). Hos kvinner vil stress av enhver art kunne medføre amenoré. Det gjelder f. eks. overtrening i idrett. Det oppstår da en sekundær gonadesvikt pga. funksjonell reduksjon i gonadotropinsekresjonen.

Høye verdier sees ved sykdom i ovarier og testikler (primær gonadesvikt). Fordi kjønnshormonene har negativ ''feed-back''-effekt på hypotalamus/hypofyse, vil redusert produksjon av kjønnshormoner i ovarier og testikler medføre økning av FSH og LH. Hos menn kan skade av det germinative epitel (Klinefelters syndrom, orchitt, strålebehandling o.l.) medføre isolert stigning av FSH pga. bortfall av inhibin.

Progesteron

Fysiologi: Progesteron er det naturlige gestagen hos mennesket. Sammen med østradiol stimulerer det endometriet til å bli mottakelig for det befruktede egg. Denne stimulering er en betingelse for graviditet. Hos den fertile, ikke-gravide kvinne skilles progesteron vesentlig ut fra corpus luteum i ovariene under stimulering av hypofysens luteiniserende hormon, LH. Små mengder produseres også i binyrer og i testikler idet progesteron er en intermediær metabolitt ved syntesen av kortikosteroider og androgener. Progesteronkonsentrasjonen i blod reguleres via et ''feed-back''-system, idet høyt progesteron hemmer sekresjonen av LH. Progesteronnivået er lavt hos barn, hos menn og hos kvinner etter klimakteriet. Hos den fertile kvinne er nivået relativt lavt i follikkelfasen for så å øke kraftig i lutealfasen med et maksimum 6 - 9 døgn etter ovulasjonen. I den første perioden av en graviditet produseres progesteron i corpus luteum under påvirkning av hCG fra placenta. Etterhvert som corpus luteum tilbakedannes, utskilles progesteron fra placenta som har høy kapasitet for produksjonen av dette hormon. I barseltiden synker progesteron raskt til opprinnelig nivå. I plasma er størstedelen av progesteronet bundet til albumin, transkortin og orosomucoid. Bare en liten del er fri og biologisk aktiv. Forandringene i konsentrasjonen av de nevnte plasmaproteiner påvirker progesteronnivået.

Indikasjoner: Bedømmelse av corpus luteumfunksjonen ved menstruasjonsforstyrrelser. Påvisning av ovulasjon eller anovulasjon ved fertilitetsutredning. Vanligvis bør prøvetaking foretas på 21. dag i menstruasjonssyklus. Menn og postmenopausale kvinner har alltid lave verdier, og måling er ikke indisert.

Tolkning: Lave verdier tyder på uteblitt ovulasjon eller nedsatt corpus luteum-funksjon. Manglende stigning under graviditet kan tyde på truende abort. Bruk av ovulasjonshemmende P-piller gir lave verdier gjennom hele menstruasjonssyklus.

Høye verdier finnes ved ufullstendig placentaavgang og mola hydatidosa.

Østradiol

Fysiologi: Østradiol (17 b-østradiol) er hos den fertile, ikke-gravide kvinne det kvantitativt viktigste østrogen. Det produseres hovedsakelig i ovarienes follikler under stimulering av hypofysens gonadotropiner, særlig FSH. Sammen med progesteron induserer østradiol proliferasjon av endometriet. Under menstruasjonssyklus stiger serumnivået i follikkelfasen, når et maksimum omkring tidspunktet for ovulasjonen for så å synke igjen i lutealfasen. I plasma er østradiol bundet til SHBG (sexhormon-bindende globulin) og albumin, og forandringer i konsentrasjonen av disse proteiner påvirker østradiolnivået.

Indikasjoner: Utredning av infertilitet og amenoré. Monitorering av follikkulær fase ved ovulasjonsinduksjon. Postmenopausal blødning. Prøvetidspunktet avhenger av indikasjonen. Ved vurdering av follikkelfunksjonen i spontan syklus vil det være mest hensiktsmessig å ta prøve i midtfase, men i prinsippet kan prøver også tas i andre deler av syklus når svaret sammenholdes med det tilsvarende referanseområde.

Tolkning: Lave verdier tyder på nedsatt follikkelfunksjon. Klarlegging av årsaken krever mer omfattende endokrinologisk utredning. Høye verdier kan gi mistanke om østrogenproduserende tumor, som granulosacelletumor i eggstokker. Seriebestemmelser av østradiol kan gi nødvendig informasjon om effekten av ovulasjonsinduksjon, og ved in vitro fertilisering om tidspunktet for egghøsting.

Testosteron

Fysiologi: Testosteron dannes fra kolesterol i testiklenes Leydig-celler. I blodet sirkulerer testosteron bundet til SHBG (sexhormon-bindende globulin) og albumin. Bare 1 - 2% av testosteronet i plasma er fritt, og dette er den biologisk aktive form av hormonet. Produksjonen av testosteron stimuleres av LH fra hypofysens forlapp. Fritt testosteron har negativ ''feed-back''-effekt på hypofysen og hemmer LH-produksjonen. Derfor holdes konsentrasjonen av fritt testosteron konstant så lenge hypofysen fungerer normalt. Testosteron er ansvarlig for utviklingen av sekundære kjønnstrekk hos gutter (androgen effekt). Dessuten stimulerer testosteron proteinsyntese og lengdevekst (anabol effekt), og er ansvarlig for vekstspurt under pubertet. Testosteron er videre nødvendig for normal spermatogenese. Det finnes små konsentrasjoner av testosteron i blod hos kvinner. Dette testosteron produseres i ovarier og binyrer. Hos gutter er testosteronnivået relativt høyt (5 - 8 nmol/L) de første 5 - 6 levemåneder og faller så til lave verdier ved 1 års alder. Etter starten av puberteten øker testosteron i løpet av 2 - 3 års tid og når deretter voksne nivåer. Selv om menn ikke har noe egentlig ''klimakterium'', er det tendens til lavere testosteronverdier hos eldre. Hos kvinner er det små variasjoner av testosteron gjennom livet. Serumkonsentrasjonen av testosteron avhenger til en viss grad av SHBG - konsentrasjonen. Testosteron delt med SHBG samsvarer i noe større grad enn totalt testosteron med konsentrasjonen av fritt testosteron.

Indikasjoner: Mannlig infertilitet. Pubertas praecox eller tarda. Utredning ved impotens. Mistanke om androgenpåvirkning hos kvinner, slik som ved infertilitet, menstruasjonsforstyrrelser, hirsutisme eller virilisering.

Tolkning: Lave verdier av testosteron kan sees ved sykdom i testiklene (primær gonadesvikt) eller ved sviktende gonadotropinproduksjon (sekundær gonadesvikt). LH vil være høy i det første tilfellet, lav i det andre. Stress og fysisk påkjenning kan også gi lav LH og lave testosteronverdier. Høye verdier kan foruten ved testosteronbehandling sees ved hormonproduserende tumores og ved kongenitt binyrebarkhyperplasi (hos kvinner). Hos kvinner med hirsutisme finnes testosteron forhøyet i ca. 1/3 av tilfellene, hyppigst ved polycystisk ovarialt syndrom. Testosteronverdier over 5 - 6 nmol/L hos kvinner kan gi mistanke om ovarialtumor.

SHBG (Sexhormon-bindende Globulin)

Fysiologi: SHBG er det viktigste transportprotein for kjønnshormonene i plasma. Det produseres i leveren. Østrogener øker og androgener nedsetter syntesehastigheten. Kvinner har derfor høyere konsentrasjon av SHBG enn menn. SHBG har høy affinitet for testosteron og østradiol. Størstedelen av disse hormonene er proteinbundet. Den frie fraksjonen utgjør bare 2 - 3% av den totale konsentrasjonen. Det er den frie fraksjonen som er biologisk aktiv, idet det bare er denne som kan passere cellemembraner i målorganene. Ved økt SHBG vil totalkonsentrasjonen av testosteron og østradiol i serum øke pga økt proteinbinding. Omvendt vil den totale hormonkonsentrasjonen avta ved lavt SHBG. I begge situasjoner er den frie fraksjon og den biologiske effekt av testosteron og østradiol uendret.

Indikasjoner: SHBG bør supplere analyse av kjønnshormoner ved mistanke om avvikende proteinkonsentrasjoner i serum, som f. eks. ved levercirrhose, P-pille medikasjon, forstyrrelser av tyreoideas funksjon og nefrose. Testosteron delt med SHBG samsvarer i noe større grad enn totalt testosteron med konsentrasjonen av fritt testosteron. For øvrig kan SHBG hos voksne betraktes som et individuelt ''bioassay'' på østrogen/androgen-balansen. Barn har høyere verdier enn voksne.

Tolkning: Høye verdier sees ved tilførsel av østrogener eller antiandrogener. Høye verdier sees også ved hypertyreose og ved levercirrhose. Lave verdier av SHBG kan sees ved økt androgenpåvirkning. Behandling med anabole steroider eller store testosterondoser kan gi verdier som er mindre enn 25% av normalnivået. SHBG-senkningen ved mannlig pubertet skyldes økt androgenproduksjon. Ved polycystiske ovarier med økt androgenproduksjon finner man ofte nedsatt SHBG. Lave verdier kan også sees ved obesitas, ved hypotyreose og ved Cushings syndrom.

Tyroideafunksjon

For kartlegging av tyreoidea-funksjon finnes TSH, Fritt T4 og fritt T3 mens Anti-TPO og TSI kan benyttes for kartlegging av sykdommens patogenese.

Funksjonsdiagnostikk

Ved en primær hypotyreose vil stigning av TSH komme som et tidlig tegn på at kjertelen skranter. Hvis en affeksjon er moderat, kan vi ende opp med en normal FT4 og lett forøket TSH (4 - 8 mU/L) som et uttrykk for latent hypotyreose eller en nedsatt tyreoideareserve. I slike tilfeller kan substitusjonsbehandling med tyroksin vurderes. Det vil ikke alltid være enighet om en slik behandling, men substitusjonsbehandling vil ofte være berettiget hvis TSH er lett forhøyet i gjentatte prøver og hvis også anti-TPO er forhøyet (se nedenfor).

Ved en hyperthyreose vil kjertelens økte produksjon av T4 og T3 føre til at sekresjonen av TSH blir supprimert. TSH under nedre referansegrense blir resultatet.

Ved screening kan TSH stå alene og vil i de fleste tilfelle avklare om det foreligger en funksjonsforstyrrelse eller ikke. Er det berettiget mistanke, kan det være fornuftig å supplere med FT4 eller FT3, da det diagnostiske verktøy blir enda sikrere, og vi dessuten får vite noe om graden av en eventuell funksjonsforstyrrelse.

Subklinisk hypotyreose. Dette er en hyppig tilstand (ca 4% av befolkningen) hvor S-TSH er lett øket (4,1 - 10,0 mU/L), mens S-Fritt T4 er normal og entydige kliniske symptomer mangler. Forekomsten øker med økende alder og finnes hos ca. 10% av befolkningen over 80 år. Det er aktuelt å følge opp disse pasientene, og dette er særlig viktig dersom S-Anti-TPO er økt.

Subklinisk hypertyreose. Dette er en mer sjelden tilstand hvor TSH er supprimert, mens konsentrasjonen av S-Fritt T4 (og evt S-Fritt T3) er normal. Entydige kliniske symptomer mangler. Disse tilfellene må følges opp for å se om en sikker hypertyreose utvikler seg. S-TSI er en aktuell analyse.

TSH kan være høy hos nyfødte, men faller etter få dager. I barnealder er TSH normalt litt høyere enn hos voksne. Det skjer så et gradvis fall mot voksen alder. At øvre grense også for hormonene FT4 og FT3 kan være noe høyere, tyder på at tyreostaten er stilt noe høyere hos barn. Den samme krysspeiling ved hjelp av TSH, FT4 og FT3 gjelder også hos barn, men vi aksepterer altså litt videre grenser.

Det fører for langt å gå i detalj mht. valg av metoder ved forskjellige tilstander, mulige feilkilder osv, men husk at FT3 vil være av liten verdi ved utredning av en mulig hypotyreose. Da vil TSH og FT4 ha en sentral plass. På den annen side vil FT3 kunne være viktig ved utredning av en hypertyreose, særlig i de tilfeller der det kan sees en isolert stigning av T3, ikke av T4. TSH har fått en viktig betydning både ved utredning av en mulig hypo- og hyperfunksjon.

Substitusjonsbehandling (tyroksinbehandling av hypotyreose)

Ved behandling av primære hypotyreoser vil siktemålet være at TSH skal være innenfor referanseområdet. Ved en adekvat substitusjon med tyroksin vil ofte TSH ligge helt i det nedre området, mens FT4 ligger nær hypertyreote verdier. Dette har med feedback mekanismen å gjøre og det faktum at kjertelen heller ikke lenger produserer tilstrekkelige mengder av T3. Ved adekvat substitusjon vil T3, som er metabolsk mest aktivt, dannes i tilstrekkelige mengder ved konvertering fra T4. En konsekvens blir at T4 er relativt høy og TSH tilsvarende lav.
For å oppnå mest mulig stabile analysesvar på S-Fritt T4 og S-TSH er det viktig at prøvetaking til kontroll av medisineringen tas før man har inntatt dagens tyroksindose. En prøve tatt 2 timer etter inntak av tyroksin vil være falskt forøket (ca 25% etter inntak av 200 μg tyroksin). Tilsvarende vil TSH være falskt nedsatt (ca 15%).

Suppresjonsbehandling av cancer

TSH stimulerer tyreoideacellene, normale som patologiske. I de tilfellene der pasienten behandles med tyroksin pga tyreoideacancer, vil en TSH-verdi innen referanseområdet ikke være akseptabelt. TSH-produksjonen skal være supprimert med så liten overdosering som mulig.

TSH er altså selve grunnpilaren i tyreoideadiagnostikken, og i screeningsammenheng kan en isolert TSH-analyse i mange tilfelle være nok. En sjelden gang, f. eks. ved sekundær eller tertiær hypotyreose, kan vi bli villedet og vil trenge analyse av de perifere hormoner for å forstå at pasienten har en tyreoideasykdom og at TSH ikke reflekterer tilstanden. Også ved sykdom i andre organsystemer, såkalt non-tyroidal illness, kan TSH-verdien være villedende, gjerne under nedre referansegrense, og bli normalisert ved behandling av selve grunntilstanden.

Analyser

TSH

TSH er grunnpilaren i repertoaret. Vi har etablert en såkalt 3. generasjonsmetode, og dette gjør det mulig å bruke TSH som et fintfølende verktøy både ved hypo- og hyperfunksjon. Det er samspillet mellom hypofysen og glandula tyreoidea, den såkalte feedback reguleringen, som ligger til grunn for de konstellasjoner som oppstår.

Fritt T4

Det meste av tyroksinet i blodet foreligger bundet til proteiner, og den proteinbundne fraksjon kan sees på som en inaktiv lagrings- og transportform. Mengde bindeprotein (særlig tyroksinbindende globulin - TBG) kan variere, og dette kan føre til endringer i den totale hormonmengde, uten at tyreoideafunksjonen blir berørt. (Eksempelvis er totaltyroksin (TT4) ofte øket hos en gravid eller P-pillebruker pga hormonelt betinget økning av TBG.) Det er bare den lille frie fraksjonen som er metabolsk aktiv. Bestemmelse av fritt tyroksin var tidligere beheftet med adskillige feilkilder, men disse er nå i stor grad ryddet av veien.

Fritt T3

Det gjelder de samme forhold mht. proteinbinding som for tyroksin, men helt til nylig har det vært metodologiske problemer forbundet med analyse av den frie fraksjonen. I og med at disse problemene ble løst, ble FT3 tatt opp som analyse, samtidig som bestemmelse av total trijodthyronin (TT3) gikk ut av vårt repertoar. Indikasjonene for måling av FT3 er de samme som for TT3, men vi unngår problemene med varierende grad av proteinbinding. Bestemmelse av FT3 kan være nyttig ved hypertyreose, men har ingen verdi ved utredning av hypotyreose.

Anti-TPO

Anti-TPO er samlebetegnelse på antistoffer som er rettet mot ett av enzymene i syntesen av tyroksin. Forskjellige laboratorier kan benytte ulike metoder, og både tallverdier og referanseområder kan variere fra laboratorium til laboratorium. Vi kan også risikere at analyseresultatene tilsynelatende er motstridende, idet samme pasient kan ha forhøyet titer med en metode og normale funn ved en annen. Ikke alle anti-TPO metoder ser alle aktuelle antistoffer, og ved diskrepans vil det være det forhøyede titer som vinner, dvs at den metoden som gir utslag, er den sanne.

Forhøyet anti-TPO tyder på en autoimmun prosess i kjertelen, nå eller tidligere. Er dette nyoppdaget, og funksjonsparametrene er normale, kan det tolkes som at pasienten kan ha en tyreoiditt som før eller siden kan ende i en hypotyreose. Hos disse pasientene kan det være hensiktsmessig å kontrollere TSH med 1 - 2 års mellomrom.

Har en autoimmun tyreoiditt endt med hypotyreose, er det ingen grunn til gjentatte anti-TPO målinger under en pågående substitusjonsbehandling. Et forhøyet titer kan holde seg resten av livet, selv om den autoimmune prosess har brent ut.

Tyreoidea reseptor antistoffer

TRAS (Thyreoidea Reseptor AntiStoff) kan både stimulere og hemme TSH-reseptoren på tyreoideacellene. Oftest er det den stimulerende effekt som er klinisk viktig og vår metode måler kun de stimmulerende antistoffene (TSI). De aller fleste pasienter med autoimmun hypertyreose, Graves sykdom, har positiv TSI. Også anti-TPO kan være positiv ved Graves sykdom, men dette har ingen diagnostisk betydning. Mens anti-TPO altså kan ha betydning ved kartlegging av en hypotyreose, er TSI viktig i diagnostikk av hypertyreose.

TSI er ingen screening-analyse, men et nyttig verktøy i videre utredning av en kjent hyperthyreose. TSI-verdiene faller som regel under medikamentell behandling av Graves sykdom og kan gi pekepinn om risikoen for residiv etter avsluttet behandling. Det er viktig å kontrollere TSI hos gravide med hyperthyreose da TSI er et IgG som passerer placenta og kan påvirke fosteret.

Glandula tyreoidea er et interessant og spennende organ, og det er mye som kunne ha vært sagt, også om sjeldnere, men like fullt viktige tilstander. Problemer knyttet til sekundær/tertiær hypotyreose, sekundær hypertyreose, tyreoidearesistens, tyreoideacarcinomer og tyreoglobulin som tumormarkør er eksempel på problemstillinger vi ikke kan gå inn på her.