Fordøyelsessykdommer

Kalprotektin

Bakgrunn

Kalprotektin er et sinkbindende protein med antimikrobiell effekt. Kalprotektin i feces kommer fra aktiverte eller døde granulocytter fra slimhinneoverflaten i mage-tarm-kanalen. Ved infeksjon og betennelse aktiveres granulocyttene og avgir kalprotektin som da kan finnes i økte mengder i plasma og f. eks. leddvæske, amnionvæske, spinalvæske, urin eller feces.

Diagnostikk og oppfølging av inflammatorisk tarmsykdom

Konsentrasjonen av kalprotektin i feces øker ved inflammasjon i tarmen. Målinger benyttes ved diagnostikk og oppfølging av IBD (Inflammatory Bowel Disease). IBD vil i praksis si Crohns sykdom og ulcerøs colitt. Testen skal ikke brukes ved diagnostikk og oppfølging av kreft. Testen skiller ikke mellom forskjellige typer inflammasjon, og forhøyet konsentrasjon av kalprotektin i feces kan også ses ved infeksiøse enteritter, antibiotikaindusert diaré og ved strålebehandlet tarm.

Hos friske er median fecal kalprotektinkonsentrasjon 25 mg/kg, øvre referansegrense 50 mg/kg. Ved klinisk aktiv IBD ses ofte konsentrasjoner mellom 500 og 5000 mg/kg. Ved IBD reflekterer F-Kalprotektin-verdien sykdomsaktiviteten, og ved tilheling av tarmslimhinnen normaliseres nivået. Forhøyet F-Kalprotektin hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom i klinisk remisjon, kan tale for at lettere inflammasjon foreligger, og risikoen for klinisk residiv av inflammatorisk tarmsykdom er økt.

Målt kalprotektinkonsentrasjon påvirkes av flere faktorer: Kort passasjetid (diaré), inflammasjon proksimalt i tarmen og feces fra sentrale porsjoner som har vært lite i kontakt med tarmslimhinne gir lavere konsentrasjoner enn ved lang passasjetid, inflammasjon distalt i tarmen og måling av kalprotektin fra overfladiske porsjoner av feces. Feces er et heterogent prøvemateriale som normalt inneholder ufordøyde matrester, og høy biologisk variasjon må derfor påregnes for analysen.

Vurdering av testresultater

Hos små barn er det få studier. Ved nivåer over 400 – 800 mg/kg er inflammasjon sannsynlig. Barn har oftere enn voksne andre sykdommer enn inflammatorisk tarmsykdom som årsak til inflammasjon, f.eks. infeksiøse enteritter, antibiotikaindusert enteritt eller allergiske tilstander. Når feces tas fra bleie, ses noe høyere konsentrasjoner siden vann i feces absorberes av bleien og kalprotektininnholdet blir da tilsvarende høyere.

Elastase i feces

Elastase er et fordøyelsesenzym som produseres i pankreas og skilles eksokrint ut i duodenum ved måltider. Enzymet selv brytes ned i liten grad i fordøyelseskanalen, slik at konsentrasjonen i feces gjenspeiler konsentrasjonen som skilles ut i duodenum. Ved mistanke om eksokrin pankreassvikt, for eksempel ved kronisk pankreatitt, kan man måle elastase i feces for å få en indikasjon på pankreasfunksjonen. Jo lavere konsentrasjon av elastase, desto høyere sannsynlighet for nedsatt eksokrin pankreasfunksjon. Forventet verdi er >200 µg/g, og kun lave verdier har kjent klinisk betydning. Dersom pasienten har diaré ved prøvetakning, får man en fortynningseffekt, og prøven kan gi falskt patologisk svar.

Cøliaki

Bakgrunn

Cøliaki er en immunmediert enteropati som utløses ved at personer med en viss genetisk disposisjon (HLA-DQ2 og/eller HLA-DQ8 positive) spiser glutenholdig mat. I tidlig fase av sykdommen sees økt tarmpermeabilitet som igjen fører til passasje av gluten inn i lamina propria. Proteinet deamineres av transglutaminase-2 (også kalt vevstransglutaminase, eng. tissue transglutaminase = tTG). Dette fører til autoimmun reaksjon med inflammasjon og vevsskade. Resultatet blir det velkjente histologiske bildet med villøs atrofi og krypt-hyperplasi, som er diagnostisk for cøliaki. Cøliaki kan ha mange kliniske symptomer. Testing anbefales ved kronisk eller periodisk diare, vekttap eller mangelfull vektøkning eller lengdeutvikling, forsinket pubertet, amenore, jernmangel eller andre mangeltilstander som folat- eller vitamin D-mangel, kvalme og oppkast, magekramper, flatulens, forstoppelse, kronisk trøtthet, munnsår, dermatitis herpetiformis, osteoporeose eller leverenzymøkning av ukjent genese.
Diagnostikk bør også overveies ved få eller ingen symptomer hos individer med høy risiko for cøliaki, som ved diabetes mellitus type I, Downs syndrom, autoimmun thyreoideasykdom, Turners syndrom, Williams syndrom, selektiv IgA-mangel, autoimmun leversykdom og når førstegradsslektinger er diagnostisert med cøliaki.
Gluten finnes i kornsortene hvete, durumhvete, bygg, spelt og rug, men er ikke påvist i bokhvete, durra, hirse, kassava, mais og ris. Havre anbefales av fagrådet i Norsk Cøliakiforening til voksne cøliakere og til barn med cøliaki etter at tarmen har leget (3-6 måneder etter oppstart av glutenfri kost). Glutenfrie produkter kan inneholde «spor» av gluten fra annen samtidig matproduksjon eller fra tilsetningsstoffer og smaksforsterkere. For de fleste cøliakere er ikke slike sporkonsentrasjoner av betydning og kan virke unødig skremmende. EU forordning 828/2014 anbefaler derfor i stedet merkingen «glutenfritt» for varer som inneholder mindre enn 20 mg gluten per 1000 g ferdig vare, og merkingen «svært lavt gluteninnhold» for varer som inneholder mellom 20 og 100 mg gluten.

Analyser

Diagnostikk av cøliaki-pasienter

Rutinemessig bestemmes anti-tTG IgA i serum og anti-tTG IgA. Anti-tTG IgA er rapportert å ha noe høyere spesifisitet og sensitivitet enn anti-deamidert gliadin (anti-DG) IgG. Forhøyet anti-tTG IgA alene innebærer stor sannsynlighet for aktiv cøliaki. For personer med lavt total IgA nivå < 0,2 g/L hvor anti-tTG IgA ofte kan være falsk negativ, anbefales det å analysere anti-DG IgG. Dette kan også være nødvendig hos barn under 3 år hvor total IgA-konsentrasjonen ikke har kommet til samme nivå som hos eldre barn og voksne.

Den endelige diagnosen av cøliaki stilles ut fra serologiske analyser, tarmbiopsi og typisk klinikk med bedring ved glutenfritt kosthold. Det er viktig at pasienten ikke settes på glutenfri diett før diagnosen er sikret. Det foreligger regler for grunnstønad fra NAV som beskriver kravene til hvordan serologiske undersøkelser skal tolkes for å være berettiget til grunnstønad. F.eks., dersom barnet har et høyt nivå av et antistoff som er spesifikt for cøliaki (>10 ganger øvre referansegrense), kan søknaden innvilges uten biopsi. I noen tilfeller, der en sikker diagnose ikke kan stilles basert på forandringene i biopsien (Marsh grad 1 eller 2), stilles det krav om at diagnosen bekreftes med minst to ulike antistoffene. Se NAV-Rundskriv vedr. § 6-3 Grunnstønad.

Noen pasienter har fått diagnostisert cøliaki uten at dagens kriterier var til stede. Ved usikkerhet rundt diagnosen kan det gjøres provokasjonsforsøk etter samråd med spesialist ved at pasienten gis gluten. Det anbefales at HLA-gentest for cøliaki utføres før oppstart. Dersom det ikke opptrer symptomer eller stigning i anti-tTG (eller anti-DG IgG ved lavt total IgA nivå) etter 6-8 uker med gluten (10 g gluten daglig, tilsvarende fire brødskiver), kan provokasjonsforsøket avsluttes og pasienten spise vanlig kost. Ved tilbakefall kommer ofte symptomer tidlig og allerede etter ca. to uker er det vanlig med symptomer og forandringer på tarmbiopsier. Stigningen i anti-tTG IgA (eller anti-DG IgG ved lavt total IgA nivå) kan drøye til et par uker etter symptomdebut.

Oppfølging av cøliaki-pasienter

Ved vellykket diettbehandling av cøliaki-pasienter kan fallende serumkonsentrasjoner av anti-tTG IgA (eller anti-DG IgG ved lavt total IgA nivå) brukes til å bekrefte effekten. Halveringstiden kan variere fra noen uker helt opp til et halvt år. Oppfølgingen bør fortsette også etter at anti-tTG er normalisert, gjennom årlige kontroller. Økende anti-tTG taler for svikt i diettbehandlingen. Biopsi er gullstandard for oppfølging, og ved symptomer og normal anti-tTG kan biopsi overveies. Ved lave IgA nivåer < 0,2 g/L, skal anti-DG IgG nivå vektlegges.

HLA-typing

HLA-varianter kalt HLA DQ2 eller HLA DQ8 finnes hos så godt som alle cøliakipasienter (nesten 100 %). Analyse av HLA-DQ2/DQ8 benyttes derfor til å avkrefte cøliaki med høy sannsynlighet. I praksis er HLA DQ2/DQ8-typing kun nødvendig ved 1). utredning av pasienter som får glutenfri diett eller 2). utredning av symptomatiske pasienter som er i nær slekt med personer med bekreftet cøliaki. Positiv prediktiv verdi for HLA DQ2/DQ8 er svært lav, og testen egner seg ikke til screening. I noen sjeldne tilfeller kan HLA-testen være nyttig ved diskrepans mellom forhøyet anti-tTG eller anti-deamidert gliadin IgG og klinikk, fordi negativt resultat innebærer så lav sannsynlighet for cøliaki at videre utredning sjelden er indisert.

Fürst kan ikke ta imot prøve for genetisk undersøkelse av familiemedlem uten symptomer. En slik test er definert som en prediktiv genetisk test og skal utføres av godkjent genetisk laboratorium.

Rekvirering

Det er viktig å føre på kliniske opplysninger for kommentering av analysesvarene. Alle positive svar og svar i grenseområdet vil bli kommentert.

Referanser:

Al-Toma A. et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterology Journal 2019;Vol.7(5): 583–613.

Husby S et al. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. JPGN 2020;70: 141–157.

Rubio-Tapia R. et al. American College of Gastroenterology Guidelines Update: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2023;118: 59–76.

Laktoseintoleranse

Bakgrunn

Laktase spalter laktose (melkesukker) til glukose og galaktose og dannes i tynntarmslimhinnene. Hos nesten alle personer uansett herkomst er laktaseaktiviteten høy ved fødselen.

I noen etniske grupper (for eksempel av nordeuropeisk avstamning) foreligger en genetisk variant (LCT -13910C/T) som fører til at den høye laktaseaktiviteten opprettholdes slik at melkeprodukter tolereres gjennom hele livet. Det er også denne varianten som undersøkes på i vår laktoseintoleranse gentest.

I de fleste etniske gruppene og i ca 5 % av den nordiske befolkningen reduseres imidlertid laktaseaktiviteten i barnealderen, og lav laktaseaktivitet er utviklet hos disse senest ved 12 års alder. Lav laktaseaktivitet i tynntarmen resulterer i at større mengder laktose ikke spaltes tilstrekkelig (laktose malabsorpsjon). Ikke-spaltet laktose blir så nedbrutt av bakterier i tykktarmen under gassdannelse og gir symptomer som er typiske for laktoseintoleranse (mageknip, løs avføring, oppkast, kvalme).

Det er vanlig at pasienter med primær laktoseintoleranse tolererer litt melkeprodukter (tilsvarende ca. 2 dL melk i døgnet). Barn med primær laktoseintoleranse bør trolig derfor få i seg litt melkeprodukter, selv om de inneholder laktose, av hensyn til ernæring og vekst.

I tillegg til primær, genetisk betinget laktasemangel, finnes også laktoseintoleranse pga andre årsaker. Denne tilstanden kalles for sekundær laktasemangel og kan forårsakes av for eksempel cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom eller tarminfeksjon. Hvis grunnsykdommen kureres, normaliseres vanligvis laktaseaktiviteten, og pasienten tolererer melk. Gentesten har ingen verdi ved sekundær laktasemangel, men laktosebelastning kan være aktuell hos disse pasienter.

Ytterst sjeldent kan det foreligge absolutt laktasemangel fra fødselen av. Denne typen laktoseintoleranse skyldes mutasjoner i laktasegenet, og pasienter har da ikke laktaseaktivitet i tarmen i det hele tatt. Vi kan ikke undersøke på denne typen laktoseintoleranse.

Analyser

Det er flere muligheter for å undersøke på om pasienten har laktoseintoleranse, bl.a. tarmbiopsi, hydrogenpusteprøve og laktosebelasting. Disse undersøkelsene er oftest ubehagelig for pasienten og sier heller ikke noe om årsaken til laktoseintoleransen.

Laktoseintoleranse gentest anbefales som første valg ved utredning av primær laktasemangel. Testen er ikke nødvendigvis mye bedre enn de mer funksjonelle testene, men den er enkel, billig, lett å tolke, og medfører ikke spesiell ubehag for pasienten (en enkel blodprøve).

Tolkning

Testen undersøker på varianten LCT -13910C/T og tolkes som følgende:

I noen afrikanske og arabiske befolkninger finnes det andre, sjeldne, genetiske varianter som også gir laktasepersistens. Disse medbestemmes ikke i denne testen. Primær laktoseintoleranse er imidlertid veldig hyppig i afrikanske og arabiske land, og gentesten vil derfor oftest være positiv hos disse pasienter.

Gentesten utføres ikke hos barn <5 år, siden primær lakasemangel vanligvis ikke utvikles før 5 års alder. Pasientens symptomer kan imidlertid skyldes andre tilstander som f.eks. melkeallergi (som oftest forsvinner etter noen år) eller intoleranse mot andre bestanddeler av melken.

Gentesten gir ikke utslag ved laktoseintoleranse pga andre tilstander som for eksempel cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom eller tarminfeksjon (sekundær laktoseintoleranse). I disse tilfellene kan laktosebelastning være indisert og vil være positiv ved laktose malabsorption. Hvis grunnsykdommen kureres, vil også symptomene relatert til laktoseintoleranse avta og laktosebelastningen vil bli normal.

Referanser:

• Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nature Genetics. 2002,30:233-237.
• Järvelä I. Genetic testing of adult-type hypolactasia (primary lactose malabsorption) in clinical practice. Klinisk Biokemi i Norden. 2004,16(3):8-11.
• Rasinpera H, Savilahti E, Enattah NS, Kuokkanen M, Totterman N, Lindahl H, Jarvela I, Kolho KL. A genetic test which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children. Gut 2004,53(11):1571-6.
• Reinton N, Buchmann M, Moghaddam A. Evaluation of the genetic lactose intolerance test. Tidsskr Nor Laegeforen. 2007,127(23):3057-60.

Helicobacter pylori

Bakgrunn

Ulcussykdommene skyldes i de fleste tilfelle bakterien Helicobacter pylori (H.pylori). Ved ulcus duodeni regner man i praksis at alle er infisert med bakterien og at den er den sentrale årsaksfaktor. Ved ulcus ventriculi regnes H.pylori infeksjon som hovedsak i 75% av tilfellene.

Det er også holdepunkt for at bakterien er en årsaksfaktor ved magekreft. H.pylori infeksjon behandles effektivt med trippelkur hos opptil 90% av pasientene.

S-Anti-H.pylori IgG

Hos de fleste pasientene med H.pylori infeksjon kan man påvise IgG antistoffer rettet mot bakterien, analysen heter hos oss S-Anti-H.pylori IgG.

Indikasjon/tolkning

1. Mistenkt ulcus sykdom (<45 år).Anti-H.pylori IgG testen er lite aktuell som screening metode hos pasienter over 45 år pga cancer problematikk: negativt svar utelukker ikke ulcus/cancer.
   • S-Anti-H.pylori IgG negativ: H.pylori infeksjon lite sannsynlig som årsaksfaktor.
   • S-Anti-H.pylori IgG svak positiv: I henhold til klinikk bør det vurderes å gjenta prøven etter noen uker.
   • S-Anti-H.pylori IgG positiv: Sannsynlig H.pylori infeksjon. Henvisning til videre undersøkelser (f eks gastroskopi) og eventuell behandling.
2. Kjent ulcus sykdom som ikke tidligere er behandlet.
   • S-Anti-H.pylori IgG positiv: Behandling. Andre undersøkelser er ikke nødvendig.

Referansegrenser/svarangivelse

Prøve tatt før antibakteriell behandling, Se Anti-H. pylori